Az ivabradin hatása a krónikus szívelégtelen betegek egészséggel összefüggő életminőségére: a SHIFT-alvizsgálatának eredményei

2012-01-24

A szívelégtelenség egy súlyos progresszív betegség, amely jelentősen befolyásolja a betegek egészséggel összefüggő életminőségét (Health-related Quality of Life, HQoL). A betegeknek az életminőség (például a tünetek hatása a szociális, érzelmi, munkahelyi tevékenységükre) ugyanolyan fontos, mint a hosszú élet, mivel a szívelégtelenség a betegek életminőségét jobban befolyásolja, mint sok más krónikus betegség. Ráadásul a krónikus szívelégtelen beteg életminősége az egyéb krónikus betegségekhez képest is rosszabb, ami sajnos a magasabb morbiditási és mortalitási adatokban is megnyilvánul. A HQoL lényegében nem más, mint a betegségek, vagy éppen a gyógyszerek mindennapi létünkre, egészségünkre gyakorolt hatásának (például a tünetek megléte, napi aktivitás mértéke, szubjektív közérzet állapota) egy szubjektív mércéje. Ezért a HQoL becslése, felmérése különösen fontos a krónikus, súlyos betegségekben (például a szívelégtelenségben), mivel ezekben az állapotokban a kezelés egyik elsődleges célja a tünetek mérséklése, a napi aktivitás helyreállítása és a betegség közérzetet negatívan befolyásoló hatásainak csökkentése.
A SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I_f inhibitor Trial) célja az volt, hogy összefüggést igazoljon a szelektív I_f-csatorna-gátlással elért szívfrekvencia-csökkenés és a kardiovaszkuláris klinikai végpontok között krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekben. Azt találták, hogy az ivabradin terápia, ráépítve a beteg terápiás irányelvek szerinti korábbi, szívelégtelenség miatt szedett gyógyszereire, 18%-kal csökkenti (p<0,0001) az összetett elsődleges végpont előfordulását (kardiovaszkuláris mortalitás és a kórházi felvétel szívelégtelenség miatt). A SHIFT életminőség-alvizsgálat célja volt a szelektív szívfrekvencia-csökkentő ivabradin hatásának igazolása az életminőség javítására (HQoL) szisztolés szívelégtelen betegekben, valamint annak bizonyítása, hogy az életminőség változása pozitívan befolyásolja a primer összetett végpont, valamint a másodlagos végpontok előfordulását.
A HQoL méréséhez a betegségspecifikus „Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire” (KCCQ) kérdőívet hasz­nálták a kiinduláskor, a 4., 12. és 24. hónapban, valamint a vizsgálat utolsó vizitjén. Ezt a kérdőívet azért fejlesztették ki, hogy legyen egy közérzetet, egészségi állapotot felmérő módszer szívelégtelenségben, ami validált, megbízható. Figyelembe kell azonban venni, hogy a HQoL egy szubjektív élmény, érzés, tapasztalás, ami egyénenként különböző, és ezért nehéz csoportszinten mérni. Ez az összetett módszer két összegző pontszámot tartalmaz, amelyekkel jól lehet szemléltetni a változásokat. Az általános összegző pontrendszer (overall summary score, OSS) a fizikai teljesítőképességet, a tüneteket, az életminőséget és a szociális korlátokat összegzi. A klinikai összesítő pontrendszer (clinical summary score, CSS) pedig csak a fizikai korlátokat és a beteg tüneteit összesíti. Minden beosztás 0-tól 100-ig terjed, a legmagasabb pontszám a legjobb egészségi állapotot jelenti. Ahhoz, hogy párhuzamot vonjanak a végpontok és az életminőség között, a placebocsoportot 3 részre osztották a kezdeti OSS és CSS pontszám alapján (<50, 50–75, 75≤), majd elemezték a fő SHIFT-vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjainak (halál bármilyen okból, illetve kórházi felvétel bármilyen okból) előfordulási rizikóját az egyes pontszám intervallumokban. Az elkülönítő ponthatárok a megelőző vizsgálatok alapján lettek meghatározva (ahol már használták ezt a pontrendszert). Eredetileg a betegeket 4 csoportra osztották, de a két legkisebb pontszámú csoportot (<25, 25–50) összevonták a betegek kis száma miatt.
Az életminőséget vizsgáló tanulmányba összesen 1944 beteget (968 ivabradin és 976 placebo) vontak be 24 országból. Az átlagos követési idő 24,5 hónap volt (max. 29,3 hónap). A kizáró kritériumok között szerepelt a 12. hónap előtti halál (123 ivabradin és 157 placebo), az együttműködés visszavonása, vagy az értékelhetetlen adatok (vagy a beteg nem látogatta a vizitet, vagy a kérdőív hiányos volt). A betegek átlagéletkora 60,7 év volt, és a többségük 1478 (76%) férfi volt. A betegek 58%-a tartozott NYHA II, 42%-a pedig NYHA III-IV osztályba. Az átlagos ejekciós frakció 28,3%, míg az átlagos szívfrekvencia 79,8/perc volt. A kezdeti átlagos OSS-érték 64,8 (SD 19,9) és a CSS érték 68,4 (SD 20,3) volt. A KCCQ-populációt a kezdeti OSS-értékek alapján 3 osztályra osztották (<50; <75; ≥75). Amint az várható volt, a magasabb kiindulási pontszámú betegek rövidebb ideje voltak szívelégtelenek, és jobb volt a NYHA-beosztásuk, alacsonyabb volt a szívfrekvenciájuk is, és kevesebb szívinfarktus, magas­vér­­nyomás-betegség, cukorbetegség és agyi érkatasztrófa szerepelt az anamnézisükben. A kórházi felvételek száma és a mortalitás emelkedett, ahogy a kiindulási KCCQ-értékek csökkentek. Bármelyik pontrendszerben (OSS, CSS), az 50 pont alatti érték szignifikánsan magasabb rizikót jelentett az elsődleges összetett végpont elérésére (CSS, p=0,002; OSS, p=0,007), összehasonlítva a 75 feletti értékkel.
Az ivabradin 12 hónap után 14,8/perccel (SD 12,0) csökkentette a szívfrekvenciát, szemben a placebóval elért 4,9/perc (SD 12,0) csökkenéssel. Az életminőség változása szoros összefüggést mutatott a szívfrekvencia változásával, mind a CSS, mind az OSS esetén (p<0,001, mindkét esetben). Minél nagyobb volt a frekvenciacsökkenés, annál jelentősebb javulás volt az OSS- és CSS-pontokban. Az ivabradin csoportban a CSS-érték 1,8 ponttal (95% CI 0,30–3,24, p=0,018), az OSS-érték 2,4 ponttal (95% CI 0,91–3,85 p<0,001) nagyobb javulást mutatott, mint a placebo­csoportban. A SHIFT fő vizsgálatának eredményeihez hasonlóan az utolsó viziten a betegek 29%-a mutatott javulást a NYHA osztályban az ivabradin csoportban, ami szignifikánsan jobb volt, mint a placebo­cso­portban észlelt 24,2% (p=0,0156). A SHIFT életminőséget vizsgáló prospektív tanulmányában a szisztolés szívelégtelen betegek szívfrekvenciája kapcsolatot mutatott az egészséggel összefüggő életminőséggel. Még fontosabb, hogy az ivabradin okozta szívfrekvenciacsökkenéssel párhuzamosan növekedett a HQoL, az életminőség javulásával pedig párhuzamosan csökkent az elsődleges összetett végpont előfordulása, és javult a túlélés.
Az ivabradin kezeléssel elért 10/perces szívfrekvencia-csökkenés szignifikánsan több betegnél javította a HQoL értékét 12 hónap alatt, mint a placebo­cso­portban. Ez az alvizsgálat azt is igazolta, hogy az iva­bra­dinnal elért szelektív szívfrekvencia csökkentés súlyos szisztolés szívelégtelenségben csökkenti a kórházi felvételek számát, javítja a NYHA funkcionális állapotot, és kedvezően befolyásolja a betegek életminőségét, szemben a béta-blokkoló kezeléssel, amely ugyan hasonló szívfrekvencia-csökkenést okoz, és csökkenti a mortalitást is, viszont nem eredményezi a HQoL javulását. Az ivabra­dinnal elért szelektív szívfrekvencia-csökkenés mértéke is kapcsolatban van a HQoL javulásának fokával. A HQoL, amelyet a KCCQ beteg­ségspecifikus módszerrel elemeztek, fordított összefüggést mutat a kardiovaszkuláris halálozással és a kórházi felvételek számával szívelégtelenségben. Ez volt az első vizsgálat, amely bizonyította, hogy a nyugalmi szívfrekvencia fordított arányban áll az egészséggel összefüggő életminőséggel, és hogy a szívfrekvencia csökkentése javítja az életminőséget.
Összefoglalásképpen elmondható, hogy a SHIFT életminőség-alvizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin okozta szelektív szívfrekvencia-csökkentés szisztolés szívelégtelen betegekben kifejezetten jótékony hatással van a betegek életminőségére (HQoL). Az említett változásoknak köszönhetően pedig csökken a szívelégtelen betegek morbiditása és mortalitása, és ezzel párhuzamosan javul a túlélésük. 

 

Forrás:
Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study European Heart Journal 2011; 32, 2395–2404.