Az ivabradin hatása a bal kamrai remodellingre, illetve a betegek életminőségére: két SHIFT-alvizsgálat eredményeinek ismertetése

A fejlett társadalmak egyik leggyakoribb betegsége a krónikus pangásos szívelégtelenség, amely a po­puláció mintegy 2-3%-át érinti. A rendelkezésre álló korszerű terápiák ellenére a betegség prognózisa to­vábbra is rossz, a szívelégtelenség miatt kórházban kezelt betegek 4 éves túlélése csupán 50% (1).
A SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor Trial) célja az volt, hogy összefüggést igazoljon a szelektív I_f-csatorna-gátlással elért szívfrekvencia-csökkenés és a kardiovaszkuláris klinikai végpon­tok között krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekben. Azt találták, hogy az ivabradin terápia, ráépítve a beteg korábbi, szívelégtelenség miatt szedett gyógyszereire, 18%-kal csökkenti (p<0,0001) a két elsődleges végpont előfordulását (kardiovaszkuláris mortalitás és a kórházi felvétel szívelégtelenség miatt) (2, 3).
Az alábbiakban ismertetendő két alvizsgálatot a SHIFT-vizsgálat részeként végezték.
A szívizom remodelling központi helyet foglal el a szív­elégtelenség patofiziológiájában (4) és elfogadott prognosztikai faktor a szívelégtelen betegek esetén. A bal kamra tágulása összefüggést mutat a kardiális történések emelkedett rizikójával (5), mivel az ejekciós frakció csökkenése erőteljes prediktora a kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak (6). A SHIFT szívultrahangos alvizsgálat éppen az előbbiekben be­mutatott ismereteken alapul, vagyis morfológiai és funkcionális változások igazolása révén próbálja az ivabradin jótékony hatását megmutatni a kardiális remodellingre és a balkamra-funkcióra. Néhány korábban végzett kísérleti tanulmányban már vizsgálták az ivabradin remo­dellingre gyakorolt hatását (7, 8).
A szívelégtelenség egy súlyos progresszív betegség, amely jelentősen befolyásolja a betegek egészséggel összefüggő életminőségét (továbbiakban – HQoL; Health-related Quality of Life) (9). A betegeknek az életminőség (például a tünetek hatása a szociális, érzelmi, munkahelyi funkcionálásukra) ugyanolyan fontos, mint a hosszú élet (10), mivel a szívelégtelenség a betegek életminőségét jobban befolyásolja, mint sok más krónikus betegség (11). Ráadásul a krónikus szívelégtelen beteg életminősége az egyéb krónikus betegségekhez képest is rosszabb, ami sajnos a magasabb morbiditási és mortalitási adatok területén is megjelenik (12, 13). A HQoL lényegében nem más, mint a betegségek, vagy éppen a gyógyszerek mindennapi életünkre, egészségünkre gyakorolt hatásának (például a tünetek megléte, napi aktivitás mértéke, szubjektív közérzet állapota) egy szubjektív mértéke (14). Ezért a HQoL becslése, felmérése különösen fontos a krónikus, súlyos betegségekben (például a szívelégtelenségben), mivel ezekben az állapotokban a kezelés egyik elsődleges célja a tünetek mérséklése, a napi aktivitás, funkcionálás helyreállítása és a betegség közérzetet befolyásoló hatásainak csökkentése.
Az alvizsgálat célja volt a szelektív szívfrekvencia-csökkentő ivabradin hatásának igazolása az életminőségre (HQoL) szisztolés szívelégtelen betegekben, valamint annak bizonyítása, hogy az életminőség változása befolyásolja-e a primer összetett végpontok előfordulását.

Módszerek

A SHIFT nemzetközi, randomizált, placebokontrollált, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely 37 ország 677 centrumában folyt 2006 októbere és 2010 márciusa között. A randomizált betegek közepes, vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedtek. A beválasztható betegek 18 év felettiek voltak, akiknél stabil szinuszritmus és 70/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia volt regisztrálható 5 perces nyugalmi periódus után. A rando­mizáció további kritériuma volt a 35%, vagy az alatti ejekciós frakció, 4 hetes stabil klinikai állapot (NYHA státus) és a randomizációt megelőzően egy éven belül kórházi felvétel szívelégtelenség miatt. Természetesen az összes bevont szívelégtelen beteg az aktuális irányelveknek megfelelő terápiában részesült, ami tartalmazhatott béta-blokkolót is.
14 napos run in periódus után (amelynek lényege a klinikai állapotnak és a ki-, valamint beválasztás szempontjainak ellenőrzése) 6558 beteget két csoportba ran­domizáltak (3268 ivabradin, 3290 placebocsoport). Az ivabradin és a placebo kezdő dózisa 2×5 mg volt, amit a szívfrekvencia-változás és a tolerábilitás függvényében 2×7,5 mg-ra emelhettek, vagy 2×2,5 mg-ra csökkenthettek a vizitek alkalmával, melyet kezdetben a 14., azután a 28. napon; majd minden 4. hónapban végeztek.
A SHIFT szívultrahangos alvizsgálat a fő SHIFT-vizsgálat részeként 21 országban, azon belül 89 centrumban történt. Minden betegnél egy kiindulási és egy 8 hónapos mérés történt. Azért 8 hónap vizsgálati idő lett választva, mert úgy gondolták, hogy az ivabradin remodellingre mérhető hatásának kifejlődéséhez legalább ennyi időre van szükség, mivel a legtöbb beteg ACE-gátlót és béta-blokkolót is szedett, amelyek szintén jótékonyan befolyásolják a kamrai remodellinget. A vizsgálat primer végpontja a bal kamrai végszisztolés térfogatindex (továbbiakban LVESVI) változása volt 8 hónap alatt. A másodlagos végpontok a bal kamra végdiasztolés térfogatindex (továbbiakban LVEDVI), a bal kamrai végszisztolés térfogat (továbbiakban LVESV), a bal kamrai végdiasztolés térfogat (továbbiakban LVEDV) és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) voltak ezen időszak alatt. A harmadlagos végpontok a bal pitvari végszisztolés térfogatindex, a bal kamrai diasztolés diszfunkció mértéke, a mitralis regurgitáció mértéke, a jobb kamrai „performance” index, és a jobb kamrai áramlási csúcs sebesség (RV wave peak velocity-Dopplerrel mérve) voltak. Az elsődleges és másodlagos végpontok kétdimenziós csúcsi kettő, illetve négyüregű nézetből voltak meghatározva. A nem egyértelmű, nem megfelelő minőségű felvételeket kizárták a vizsgálatból.
A HQoL méréséhez a betegségspecifikus „Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire” (továbbiakban KCCQ) kérdőívet használták a kiinduláskor, a 4., 12. és 24. hónapban, valamint a vizsgálat utolsó vizitjén. Ezt a kérdőívet azért fejlesztették ki, hogy legyen egy közérzetet, egészségi állapotot felmérő módszer szívelégtelenségben, ami validált, megbízható (11). Figyelembe kell azonban venni, hogy a HQoL egy szubjektív élmény, érzés, tapasztalás, ami egyénenként különböző és ezért nehéz csoportszinten mérni. Ez az összetett módszer két összegző pontszámot tartalmaz, amelyekkel jól lehet szemléltetni a változásokat. Az általános összegző pontrendszer (overall summary score; továbbiakban OSS) a fizikai korlátokat (teljesítőképességet), a tüneteket, az életminőséget és a szociális korlátokat szemléltette. A klinikai összesítő pontrendszer (clinical summary score; továbbiakban CSS) pedig csak a fizikai korlátokat és a beteg tünettárát tükrözte. A legmagasabb pontszám minden esetben a legjobb egészségi állapotot jelentette. Minden beosztás 0-tól 100-ig terjedt. Ahhoz, hogy párhuzamot vonjanak a végpontok és az életminőség között, a placebocsoportot 3 részre osztották a kezdeti OSS és CSS pontszám alapján (<50, 50–75, 75≤), majd elemezték a fő SHIFT-vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjainak (halál bármilyen okból, illetve kórházi felvétel bármilyen okból) előfordulási rizikóját az egyes pontszám intervallumokban. Az elkülönítő ponthatárok a megelőző vizsgálatok alapján lettek meghatározva (ahol már használták ezt a pontrendszert). Eredetileg a betegeket 4 csoportra osztották, de a két legkisebb pontszámú csoport (<25, 25–50) össze lett vonva ebben a vizsgálatban, mivel relatíve kevés beteg esett ezekbe a kategóriákba.

Eredmények

A szívultrahangos alvizsgálatba a kiválasztott 613 be­tegből a vizsgálat kezdetekor 611 került bevonásra (304 ivabradin és 307 placebo). 200 beteg ki lett zárva a követés során, így tehát 411 beteg (67%) maradt a kiértékelésre. A kizárás fő oka a szívultrahangos felvétel elégtelen minősége volt (104 beteg esetén az endo­car­dium határának életlensége, megbízhatatlan bal kamrai térfogat meghatározás), 34 betegnél nem a meghatározott időpontban végzett vizsgálat és 9 betegnél az apicalis 2 és/vagy 4 üregű mérés hiánya. Emellett 36 beteg el­hunyt és 17 beteg kiszállt a vizsgálatból.
Az alvizsgálat beteganyagának kiindulási tulajdonságai az 1. táblázatban láthatóak (1. táblázat). A betegek átlagos életkora 59,7 év volt. A betegek jelentős része férfi volt (81%) és a kaukázusi rasszba tartozott (91%). Az átlagos nyugalmi frekvencia a vizsgálat kezdetén 78,6±9,1/perc volt és a szívelégtelenség etiológiája 66%-ban iszkémiás eredetű volt. A populáció egyenlő arányban elosztva a NYHA II és III osztályba tartozott. A betegek 92%-a szedett béta-blokkolót és 94%-a RAAS-gátlót. A leggyakoribb béta-blokkolók a carvedilol, bisoprolol és a metoprolol-succinat voltak. Az alvizsgálatban résztvevők tulajdonságai hasonlóak voltak a teljes SHIFT-vizsgálat populációhoz (1. táblázat). Az átlagos kezelési időtartam az alvizsgálat alatt 8,1 hónap volt (7, 8, 8, 3), majd az átlagos követés a 8 hónapos vizsgálat után még 16,1 hónap (13–19,9). Az átlagos ivabradin dózis 6±1,6 mg volt, mely mellett a szívfrekvencia 14,7±11,4/perccel csökkent 63,5±9,5/percre a 8 hónap alatt az ivabradin csoportban, szemben a placebóval (5,8±10,8/perccel 72,2±12,4/percre).
Az átlagos kezdeti LVESVI hasonló volt az ivabradin és a placebocsoportban (65, 2, 29, 1, 63, 6, 30, 1, 2). Ivabradin kezeléssel a 8 hónap alatt szignifikánsan csökkent a betegek LVESVI a placebocsoporthoz képest (–7,0±16,3 vs. –0,9±17,1 ml/m², p<0,001) (2. táblázat). Ráadásul több betegnek csökkent jelentősebben, 15% vagy afeletti mértékben a bal kamrai végszisztolés indexe az ivabradin csoportban, placebóval szemben (38% vs. 25%, p=0,005) (1. ábra). Az ivabradin okozta LVESVI-csökkenés hasonló volt az összes alcsoportban. Például az iszkémiás- nem-iszkémiás eredetű szívelégtelenség esetén (–5,51 vs. –,61 ml/m²), vagy például a kezdeti 32% alatti és feletti LVEF-alcsoportban (–6,08 vs. –5,77 ml/m²).
A másodlagos végpontok paramétereinek változásai a 8 hó­nap alatt az ivabradin és a placebocsoportban a 2. táb­lázatban láthatóak. A bal kamra ejekciós frakciója az ivabradin csoportban 2,4±7,7%-al növekedett, de a placebocsoportban ez lényegében változatlan maradt (–0,1±8,0%). Az ivabradinos betegek 36%-ánál 5% vagy afeletti ejekciós frakciónövekedés volt, ezzel szemben a placebocsoport mindössze 23%-ánál volt ilyen mértékű javulás (p=0,003) (1. ábra).
A harmadlagos végpontok limitált számú betegnél voltak értékelhetőek. Nem volt lényegében szignifikáns változás egyik csoport tekintetében sem.
Mivel a vizsgálat kezdeti szívultrahangos paramétereinek értékét, erejét legjobban a bal kamra szisztolés funkció fejezi ki, ezért a placebocsoport LVESVI-értékeit a medián mentén két részre osztották (59 ml/m2) és azt találták, hogy a fő vizsgálat primer összetett végpontjainak előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt a magasabb LVESVI-csoportban (HR: 1,62 95% konf. Intervallum: 1,03–2,56, p=0,04) (2. ábra).
Az ejekciós frakció és a frekvencia között fordított kapcsolat áll fenn (r= –0,17, p=0,0006). Ha a medián mentén a kiindulási szívfrekvenciát szétválasztották két csoportra, azt találták, hogy azon betegeknek, akiknek 77/perc felett volt a kezdeti frekvenciájuk, nagyobb bal kamrai térfogatuk (LVESVI: 68,1±29,3 ml/m2 vs. 61,8±30,3 ml/m2, p=0,019) és alacsonyabb ejekciós frakciójuk (29, 4, 9, 0, 33, 1, 8, 8, 0, 00, 1) volt a kiinduláskor.
Az életminőséget vizsgáló tanulmányba összesen 1944 beteget (968 ivabradin és 976 placebo) vontak be 24 országból. Az átlagos követési idő 24,5 hónap volt (max. 29,3 hónap). A kizáró kritériumok között szerepelt a 12. hónap előtti halál (123 ivabradin és 157 placebo), az együttműködés visszavonása, vagy az értékelhetetlen adatok (vagy a beteg nem látogatta a vizitet, vagy a kérdőív hiányos volt).
A 1. táblázat a betegek kiindulási jellemzőit mutatja. A betegek átlagéletkora 60,7 év és 1478 (76%) férfi volt. Több beteg tartozott NYHA II (58%), mint NYHA III-IV osztályba (42%). Az átlagos ejekciós frakció 28,3%, míg az átlagos szívfrekvencia 79,8/perc volt. A kezdeti átlagos OSS-érték 64,8 (SD 19,9) és a CSS-érték 68,4 (SD 20,3) volt.
A KCCQ-populációt a kezdeti OSS-értékek alapján 3 osz­tályra osztották (<50; <75; 75≤). Amint az várható volt, a magasabb kiindulási pontszámú betegek rövidebb ideje voltak szívelégtelenek, és jobb volt a NYHA-beosztásuk, alacsonyabb volt a szívfrekvenciájuk is, és kevesebb szívinfarktus, magasvérnyomás-betegség, cu­korbe­tegség és agyi érkatasztrófa szerepelt az anamnézisükben.
A kórházi felvételek száma és a mortalitás emelkedett, ahogy a kiindulási KCCQ-értékek csökkentek (3. áb­ra). Bármelyik pontrendszerben (OSS, CSS), az 50 pont alatti érték szignifikánsan magasabb rizikót jelentett az elsődleges összetett végpont elérésére (CSS, p=0,002; OSS, p=0,007), összehasonlítva a 75 feletti értékkel (3. ábra).
12 hónap után az ivabradin a KCCQ-populációban 14,8/perccel (SD 12,0) csökkentette a szívfrekvenciát, szemben a placebóval (–4,9/perc; SD 12,0).
Az életminőség változása szoros összefüggést mutatott a szívfrekvencia változásával is, mind a CSS, mind az OSS esetén (p<0,001, p<0,001) (4. ábra). Minél na­gyobb volt a frekvenciacsökkenés, annál jelentősebb javulás volt az OSS- és CSS-pontokban. Az ivabradin csoportban a CSS-érték 1,8 ponttal (95% CI 0,30–3,24, p=0,018), az OSS-érték 2,4 ponttal (95% CI 0,91–3,85 p<0,001) nagyobb javulást mutatott, mint a placebo­csoportban (3. táblázat). Az 5. ábra szintén az ivabradin előnyét mutatja az életminőség-változás terén a placebóval szemben (5. ábra).
A SHIFT fő vizsgálatának eredményeihez hasonlóan az utolsó viziten a betegek 29%-a mutatott NYHA osztálybéli javulást az ivabradin csoportban, a placebo 24,2%-os javulásával (p=0,0156) szemben.

1. táblázat A két alvizsgálatban résztvevő betegpopuláció alapjellemzői a vizsgálatok kezdetekor

2. táblázat Az alvizsgálatban mért szívultrahangos paraméterek változása a kiindulástól a 8. hónapig

1. ábra Az LVESVI és az LVEF változása 8 hónapot követően

2. ábra Az kiindulási LVESVI (ml/m2) értékek és az elsődleges összetett végpont közötti kapcsolat

3. ábra A kiindulási KCCQ-értékek és az elsődleges összetett végpontok kapcsolata a követés során (A, B, C, D)

4. ábra A KCCQ-értékek változása az ivabradin és a placebocsoportban 12 hónap után

3. táblázat A szívfrekvencia és a KCCQ-pontrendszerek változása a kiindulástól a 12. hónapig

5. ábra A szívfrekvencia-változás és a KCCQ-változás kapcsolata 12 hónap után

Következtetések

Mindkét SHIFT-alvizsgálat eredményesnek bizonyult.

Az eredmények alapján az ivabradin terápia segítségével a kardiális remodelling visszafordítható, javul a balkamra-funkció, szignifikánsan csökken a bal kamrai térfogat (LVESVI) és nő az ejekciós frakció már 8 hónap kezelés után. Az eredményeknek fontos klinikai célja van, mivel az utóbbi időben kiderült, hogy a kar­diális remodelling a szívelégtelenség progressziójában központi helyet foglal el. A vizsgálat feltárta a kapcsolatot a kedvezőtlen klinikai kardiovaszkuláris kimenetel és a szívultrahangos paraméterek változása kö­zött. Az LVESVI 59 ml/m² feletti kezdeti értéke 62%-kal növelte a relatív rizikót a fő vizsgálat primer összetett végpontjainak előfordulására, szemben az 59 ml/m² alatti értékkel. Ez az analízis azt sugallja, hogy kapcsolat van a kezelésfüggő balkamra-funkció javulása és a szívelégtelenség prognózisa között. Statisz­ti­kailag szignifikáns, noha gyenge fordított kapcsolat volt látható a szívfrekvencia és az ejekciós frakció változása között. Ha a szívfrekvencia jelentősen csökkent, akkor az ejekciós frakció jelentősen nőtt a követés során.
A SHIFT életminőséget vizsgáló prospektív tanulmányában a szisztolés szívelégtelen betegek szívfrekvenciája kapcsolatot mutatott az egészséggel összefüggő életminőséggel. Még fontosabb, hogy az iva­bradin okozta szívfrekvencia-csökkenéssel együtt növekedett a HQoL, az életminőség javulásával pedig parallel csökkent az elsődleges összetett végpont előfordulása, és javult a túlélés. Az ivabradin okozta 10/perces szívfrekvencia-csökkenés több betegnél javította a HQoL értékét 12 hónap alatt, mint a pla­cebocsoportban. Ez az alvizsgálat azt is igazolta, hogy az ivabradin okozta szívfrekvencia-csökkentés súlyos szisztolés szívelégtelenségben csökkenti a kórházi felvételek számát és javítja a NYHA funkcionális állapotot, és egy kedvező fordulatot okoz az életminőségben. Szemben a béta-blokkolóval, amely ugyan hasonló szívfrekvencia-csökkentést okoz, és csökkenti a mortalitást is, viszont nem eredményezi a HQoL javulását (15).
Az ivabradin okozta szívfrekvencia-csökkenés mértéke is kapcsolatban van a HQoL javulásának fokával. A HQoL, amelyet a KCCQ betegségspecifikus módszerrel elemeztek, fordított összefüggést mutat a kardiovaszkuláris halálozással és a kórházi felvételek számával szívelégtelenségben.
A két alvizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin okozta szelektív szívfrekvencia-csökkentés szisztolés szívelégtelen betegekben nemcsak megállítja a kardiális remodellinget, és javítja a balkamra-funkciót, hanem kifejezetten jótékony hatással van a betegek életminőségére (HQoL). Az említett változásoknak köszönhetően pedig csökken a szívelégtelen betegek morbiditása és mortalitása, és ezzel párhuzamosan javul a túlélésük.