A szelektív szívfrekvencia-csökkentő ivabradin hatása a balkamra-funkcióra és remodellingre – A SHIFT echográfiás alvizsgálatának eredményei

2012-01-24

A kardiális remodelling bizonyítottan központi szerepet játszik a szívelégtelenség kórélettanában, és egy elfogadott prognosztikai tényező szívelégtelen betegek esetén. A bal kamra megnagyobbodása bizonyíthatóan együtt jár a kardiovaszkuláris események kockázatának a fokozódásával, míg a csökkent ejekciós frakció a rossz kardiovaszkuláris kimenetel, és a fokozott összha­lálozás prediktora. A SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I_f inhibitor Trial) célja az volt, hogy összefüggést igazoljon a szelektív If-csatorna-gátlással elért szívfrekvencia-csökkenés és a kardiovaszkuláris klinikai végpontok között krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekben. Azt találták, hogy az ivabradin terápia, ráépítve a beteg terápiás irányelvek szerinti korábbi, szívelégtelenség miatt szedett gyógyszereire, 18%-kal csökkenti (p<0,0001) az összetett elsődleges végpont előfordulását (kardiovaszkuláris mortalitás és a kórházi felvétel szívelégtelenség miatt). Az echokardiográfiás alvizsgálatot a SHIFT-vizsgálat részeként végezték, és az előbbiekben bemutatott ismereteken alapul, vagyis morfológiai és funkcionális változások igazolása révén próbálja az ivabradin jótékony hatását igazolni a kardiális remo­dellingre és a balkamra-funkcióra. Néhány korábban végzett kísérleti tanulmányban már vizsgálták az ivabradin remodellingre gyakorolt hatását. A SHIFT nemzetközi, randomizált, placebokontrollált, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely 37 ország 677 centrumában folyt 2006 októbere és 2010 márciusa között. A randomizált betegek közepes, vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedtek. A beválasztható betegek 18 év felettiek voltak, akiknél stabil szinuszritmus és 70/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia volt regisztrálható 5 perces nyugalmi periódus után. A randomizáció további kritériuma volt a 35%, vagy az alatti ejekciós frakció, 4 hetes stabil klinikai állapot (NYHA státus) és a randomizációt megelőzően egy éven belül kórházi felvétel szívelégtelenség miatt. Természetesen az összes bevont szívelégtelen beteg az aktuális irányelveknek megfelelő terápiában részesült, ami tartalmazhatott béta-blokkolót is.14 napos run-in periódus után (amelynek lényege a klinikai állapotnak, valamint a beválasztás szempontjainak ellenőrzése) 6558 beteget két csoportba ran­do­mi­záltak (3268 ivabradin, 3290 placebocsoport). Az ivabradin és a placebo kezdő dózisa 2×5 mg volt, amit a szívfrekvencia-változás és a tolerabilitás függvényében 2×7,5 mg-ra emelhettek, vagy 2×2,5 mg-ra csökkenthettek a vizitek alkalmával, amelyet kezdetben a 14., azután a 28. napon; majd minden 4. hónapban végeztek. A SHIFT szívultrahangos alvizsgálat a fő SHIFT-vizsgálat részeként 21 országban, azon belül 89 centrumban történt. Minden betegnél egy kiindulási és egy 8 hónapos mérés történt. Azért 8 hónap vizsgálati idő lett választva, mert úgy gondolták, hogy az ivabradin remodellingre mérhető hatásának kifejlődéséhez legalább ennyi időre van szükség, mivel a legtöbb beteg ACE-gátlót és béta-blokkolót is szedett, amelyek szintén jótékonyan befolyásolják a kamrai remodellinget. A vizsgálat primer végpontja a bal kamrai végszisztolés térfogatindex (továbbiakban LVESVI) változása volt 8 hónap alatt. A másodlagos végpontok a bal kamra végdiasztolés térfogatindex (továbbiakban LVEDVI), a bal kamrai végszisztolés térfogat (továbbiakban LVESV), a bal kamrai végdiasztolés térfogat (továbbiakban LVEDV) és a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) voltak ezen időszak alatt. A harmadlagos végpontok a bal pitvari végszisztolés térfogatindex, a bal kamrai diasztolés diszfunkció mértéke, a mitralis regurgitáció mértéke, a jobb kamrai „performance” index, és a jobb kamrai áramlási csúcssebesség (RV wave peak velocity-Dopplerrel mérve) voltak. Az elsődleges és másodlagos végpontok kétdimenziós csúcsi kettő, illetve négyüregű nézetből voltak meghatározva. A nem egyértelmű, nem megfelelő minőségű felvételeket kizárták a vizsgálatból. A szívultrahangos alvizsgálatba a kiválasztott 613 betegből a vizsgálat kezdetekor 611 került bevonásra (304 ivabradin és 307 placebo). 200 beteget zártak ki a követés során, így 411 beteg (67%) maradt a kiértékelésre. A kizárás fő oka a szívultrahangos felvétel elégtelen minősége volt (104 beteg esetén az endocardium határának életlensége, megbízhatatlan bal kamrai térfogat meghatározás), 34 betegnél nem a meghatározott időpontban végzett vizsgálat és 9 betegnél az apikális 2 és/vagy 4 üregű mérés hiánya. Emellett 36 beteg elhunyt és 17 beteg kiszállt a vizsgálatból. A betegek átlagos életkora 59,7 év volt. A betegek jelentős része férfi volt (81%) és a kaukázusi rasszba tartozott (91%). Az átlagos nyugalmi frekvencia a vizsgálat kezdetén 78,6±9,1/perc volt és a szívelégtelenség etiológiája 66%-ban iszkémiás eredetű volt. A populáció túlnyomó többsége egyenlő arányban elosztva a NYHA II és III osztályba tartozott. A betegek 92%-a szedett béta-blokkolót és 94%-a RAAS-gátlót. A leggyakoribb béta-blokkolók a carve­dilol, bisoprolol és a metoprolol-succinat voltak. Az alvizs­gálatban résztvevők tulajdonságai hasonlóak voltak a teljes SHIFT-vizsgálat populációhoz. Az átlagos kezelési időtartam az alvizsgálat alatt 8,1 hónap volt (7, 8, 8, 3), majd az átlagos követés a 8 hónapos vizsgálat után még 16,1 hónap (13–19,9). Az átlagos ivabradin dózis 6±1,6 mg volt, amely mellett a szívfrekvencia 14,7±11,4/perccel csökkent 63,5±9,5/percre a 8 hónap alatt az ivabradin csoportban, szemben a placebóval (5,8±10,8/perccel 72,2±12,4/percre). Az átlagos kezdeti LVESVI hasonló volt az ivabradin és a placebocsoportban (65, 2, 29, 1, 63, 6, 30, 1, 2). Iva­bradin kezeléssel a 8 hónap alatt szignifikánsan csökkent a betegek LVESVI a placebocsoporthoz képest (–7,0±16,3 vs. –0,9±17,1 ml/m², p<0,001) (1. táblázat). Ráadásul több betegnek csökkent jelentősebben,15% vagy afeletti mértékben a bal kamrai végszisztolés indexe az ivabradin csoportban, placebóval szemben (38% vs. 25%, p=0,005) (1. ábra). Az ivabradin okozta LVESVI-csökkenés hasonló volt az összes alcsoportban. Például az iszkémiás-nem-iszkémiás eredetű szívelégtelenség esetén (–5,51 vs. –,61 ml/m²), vagy például a kezdeti 32% alatti és feletti LVEF-alcsoportban (–6,08 vs. –5,77 ml/m²). A másodlagos végpontok paramétereinek változásai a 8 hónap alatt az ivabradin és a placebocsoportban szintén az 1. táblázatban láthatóak. A bal kamra ejekciós frakciója az ivabradin csoportban 2,4±7,7%-kal növekedett, de a placebocsoportban ez lényegében változatlan maradt (–0,1±8,0%). Az iva­bradinos betegek 36%-ánál 5% vagy afeletti ejekciós frakció növekedés volt, ezzel szemben a placebocsoport mindössze 23%-ánál volt ilyen mértékű javulás (p=0,003) (1. ábra). A harmadlagos végpontok limitált számú betegnél voltak értékelhetőek. Nem volt lényegében szignifikáns változás egyik csoport tekintetében sem. Mivel a vizsgálat kezdeti szívultrahangos paramétereinek értékét, erejét legjobban a bal kamra szisztolés funkció fejezi ki, ezért a placebocsoport LVESVI-értékeit a medián mentén két részre osztották (59 ml/m²) és azt találták, hogy a fő vizsgálat primer összetett végpontjainak előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt a magasabb LVESVI-csoportban (HR: 1,62 95% CI: 1,03–2,56, p=0,04). Az ejekciós frakció és a frekvencia között fordított kapcsolat áll fenn (r= –0,17, p=0,0006). Ha a medián mentén a kiindulási szívfrekvenciát szétválasztották két csoportra, azt találták, hogy azon betegeknek, akiknek 77/perc felett volt a kezdeti frekvenciájuk, nagyobb balkamra-térfogatuk (LVESVI: 68,1±29,3 ml/m² vs. 61,8±30,3 ml/m², p=0,019) és alacsonyabb ejekciós frakciójuk (29, 4, 9, 0, 33, 1, 8, 8, 0, 00, 1) volt a kiinduláskor.
Az eredmények alapján az ivabradin terápia segítségével a kardiális remodelling visszafordítható szívelégtelen, balkamra-diszfunkciós betegek esetén. Ugyanakkor, iva­bradin kezelés mellett javul a balkamra-funkció, szignifikánsan csökken a balkamra-térfogat (LVESVI) és nő az ejekciós frakció már 8 hónap kezelés után. Az eredményeknek fontos klinikai vonzata lehet, mivel az utóbbi időben kiderült, hogy a kardiális remodelling a szívelégtelenség progressziójában központi helyet foglal el. Fontos megemlíteni, hogy a vizsgálat feltárta a kapcsolatot a kedvezőtlen klinikai kardiovaszkuláris kimenetel és a szívultrahangos paraméterek változása között. Az LVESVI 59 ml/m² feletti kezdeti értéke 62%-kal növelte a relatív rizikót a fő vizsgálat primer összetett végpontjainak előfordulására, szemben az 59 ml/m² alatti értékkel. Ez az analízis azt sugallja, hogy kapcsolat van a kezelésfüggő balkamra-funkció javulása és a szívelégtelenség prognózisa között. Statisztikailag szignifikáns, noha gyenge fordított kapcsolat volt látható a szívfrekvencia és az ejekciós frakció változása között. Ha a szívfrekvencia jelentősen csökkent, akkor az ejekciós frakció jelentősen nőtt a követés során.

 

Forrás:
Tardif J-C, O’Meara E, Komajda M et al, onbehalf of theSHIFT Investigators: Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodeling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. European Heart Journal 2011; 32: 2507–2515.